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KEYNOTE-052 è uno studio multicentrico, in aperto, a singolo braccio, che ha valutato Pembrolizumab ( Keytruda ) in 370 pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico, non-eleggibili alla chemioterapia contenente Cisplatino.

I pazienti con malattia autoimmune o con condizioni cliniche che richiedevano corticosteroidi o altri farmaci immunosoppressivi sistemici sono stati esclusi dallo studio.

I pazienti sono stati trattati con Pembrolizumab alla dose di 200 mg ogni tre settimane fino a tossicità inaccettabile o progressione della malattia, mentre i pazienti non-in-progressione sono stati trattati fino a un massimo di 24 mesi.

Lo studio comprendeva una fase iniziale ( primi 100 pazienti arruolati ), utilizzata per identificare il cut-point del punteggio CPS ( combined positive score ) di espressione di PD-L1, e una fase di validazione, con i successivi 270 pazienti ( valutabili ) per convalidare il cut-point di CPS.

Gli endpoint primari comprendevano il tasso di risposta globale ( ORR ) in tutti i pazienti arruolati nello studio ( popolazione totale ) e nei pazienti con tumori PD-L1 positivi ( espressione 1% o superiore ).
Gli endpoint secondari includevano la durata della risposta, il tasso di sopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza globale.

La risposta tumorale è stata misurata secondo i criteri RECIST, versione. 1.1, con revisione centrale indipendente.

I risultati, su 270 pazienti e un follow-up più lungo, presentati al Meeting dell'ASCO hanno mostrato che nel trattamento di prima linea molti pazienti con carcinoma uroteliale avanzato non-eleggibili al trattamento con Cisplatino, trattati con Pembrolizumab, hanno continuato a manifestare risposte clinicamente significative e durature.
Mentre questo beneficio è risultato indipendente dall’espressione di PD-L1, il più alto tasso di risposta globale si è avuto nei pazienti con espressione di PD-L1 pari al 10% o superiore ( CPS maggiore o uguale a 10% ).

Nella popolazione totale dello studio ( n = 370 ), l’analisi di efficacia ha mostrato un tasso di risposta obiettiva del 29% ( IC 95%: 24 – 34 ), con un tasso di risposte complete del 7% ( IC 95%: 5 – 10 ) e di risposte parziali del 22% ( IC 95%: 18 – 27 ).

Una riduzione delle lesioni target rispetto alla valutazione iniziale è stata osservata nel 58% dei pazienti.

Al momento dell’analisi il 67% delle risposte era in corso, di queste l’82% con una durata di 6 mesi o superiore.
La durata mediana della risposta non era stata raggiunta al momento dell’analisi ( IC 95%: 12 mesi – non raggiunto ).
Il tempo mediano di risposta era di due mesi ( range: 1 – 9 ).

I risultati sono stati anche valutati sulla base dell’espressione di PD-L1. Nel gruppo iniziale ( primi 100 pazienti ), nei pazienti con espressione di PD-L1 inferiore al 10% ( CPS inferiore a 10 ), il tasso di risposta globale è stato pari al 17% ( IC 95%: 9 – 28 ), con un tasso di risposte complete del 5% ( IC 95%: 1 – 13 ) e un tasso di risposte parziali del 12% ( IC 95%: 5 – 23 ); nei pazienti con espressione di PD-L1 uguale o superiore al 10% ( CPS superiore o uguale a 10 ), l’ORR era 37% ( IC 95%: 20 – 56 ), con un tasso di risposte complete del 13% ( IC 95%: 4 – 31 ) e un tasso di risposte parziali del 23% ( IC 95%: 10 – 42 ).

Nel gruppo di validazione ( tutti i pazienti arruolati escludendo quelli nel gruppo iniziale ), nei pazienti con espressione di PD-L1 inferiore al 10% ( CPS inferiore a 10 ), il tasso di risposta globale ORR è stato del 23% ( IC 95%: 17 – 29 ), con un tasso di risposte complete del 3% ( IC 95%: 1 – 6 ) e un tasso di risposte parziali del 20% ( IC 95%: 15 – 27 ); nei pazienti con espressione di PD-L1 uguale o superiore al 10% ( CPS maggiore o uguale a 10 ), l’ORR è stato pari al 51% ( IC 95%: 40 – 63 ), con un tasso di risposte complete del 18% ( IC 95%: 10 – 28 ) e un tasso di risposte parziali del 34% ( IC 95%: 24 – 45 ).

L’analisi esplorativa del tasso di risposta globale utilizzando un profilo di espressione genica ( GEP ) di cellule T infiammatorie a 18 geni ha indicato una associazione significativa con la risposta ( p inferiore a 0.05 ) e con un numero apprezzabile di ulteriori responder, rispetto ai pazienti con tumori positivi a PD-L1 ( CPS maggiori o uguali a 10 ).

Il profilo di sicurezza di Pembrolizumab è risultato in linea con quanto osservato in studi precedenti. Gli eventi avversi legati al trattamento ( di qualsiasi grado, manifestati nel 5% o più dei pazienti ) erano fatigue, prurito, rash, diminuzione dell’appetito, ipotiroidismo, diarrea e nausea.
Le reazioni avverse di grado 3-5 legate al trattamento (manifestate in tre o più pazienti) erano fatigue, colite, debolezza muscolare, aumento della fosfatasi alcalina, diarrea, polmonite, aumento di AST, astenia, epatite e aumento di ALT.
Reazioni avverse immuno-mediate di grado 3-5 si sono manifestate nel 3% o meno dei pazienti e comprendevano colite, insufficienza surrenalica, polmonite, epatite, diabete mellito di tipo 1, miocardite, tiroidite, chetoacidosi diabetica, nefrite tubulo-interstiziale, dermatite bollosa e rash. ( Xagena2017 )

Fonte: ASCO Meeting, 2017

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